Relaciones del síndrome de Klinefelter con otras enfermedades y alteraciones (Antonio Zarza Martín)

CASOS CLÍNICOS SÍNDROME KLINEFELTER Y RELACIONES CON OTRAS ENFERMEDADES

 

1. Relaciones con otras enfermedades y alteraciones.

        El síndrome de Klinefelter es un grupo de trastornos que afecta la salud de los varones que nacen con, por lo menos, un cromosoma X adicional. Los cromosomas sexuales, que son los encargados de determinar el sexo de una persona, pueden ser XX, en cuyo caso las personas son de sexos femenino; o XY, en cuyo caso las personas son de sexo masculino. Sin embargo, en las personas con este síndrome, se produce una alteración genética. La mayoría de los varones con el síndrome de Klinefelter presentan dos cromosomas X en vez de uno, este hecho hace que los varones sean XXY. Es el tipo de trastorno cromosómico mas común en los hombres, con una prevalencia estimada de 1 caso por cada 660 recién nacidos. Sus características principales son el hipogonadismo hipergonadotrópico, testículos pequeños y Azoospermia, pero también, como se va a explicar más adelante, puede estar relacionado con otras patologías, como la obesidad, diabetes tipo 2, dislipemia, etc.

        Se ha podido demostrar, a través de diferentes estudios, como el síndrome de Klinefelter está relacionado con una gran cantidad de patologías y alteraciones. El objetivo de este blog es mostrar las conexiones y relaciones que mantiene el síndrome de Klinefelter y, a su vez, casos clínicos de relevancia e interés. 

1.1. Síndrome de Klinefelter y cáncer

   El cáncer de mama y los tumores de las células germinales, especialmente los tumores extragonadales, se presentan con mayor frecuencia en aquellos pacientes que presentan el síndrome de Klinefelter que en el resto de la población. Varios estudios han podido demostrar como la prevalencia del cáncer de mama en pacientes con síndrome de Klinefelter aumenta considerablemente en comparación con la de hombres normales que no presentan la alteraciones cromosómica, por lo que se puede confirmar que el síndrome es un factor de riesgo independiente más importante para cáncer de mama en los hombres. El cáncer de mama puede aparecer a lo largo de la vida en las personas, sin embargo, en pacientes con síndrome de Klinefelter, la aparición del cáncer de mama es mucho anterior, a los 58 años, que en los hombres sanos, 67 años. 

   En varios estudios realizados sobre pacientes con síndrome de Klinefelter, se confirmó una prevalencia notablemente mayor de tumores de células germinales, siendo los tumores no seminomatosos el tipo de tumor patológico principal. El diagnóstico de tumores seminomatosos también presentan un diagnóstico a una edad más temprana en pacientes con síndrome de Klinefelter que en hombres normales y sanos. Se ha propuesto como solución para abordar el riesgo de tumores de células germinales extragonadales una radiografía bianual de tórax. 

   Un dato sorprendete es que la prevalencia de cáncer de próstata y la mortalidad asociada a esta patología son menores en pacientes con síndrome de Klinefelter que en hombres normales y sanos. La razón de estas tasas más bajas pueden deberse a que las personas con el síndrome presentan hipogonadismo que no estimula el crecimiento de células de cáncer de próstata. Además, en relación a estas tasas, estudios recientes han puesto en duda la correlación entre los niveles de testosterona intraprostática y la carcinogénesis y la progresión del cáncer de próstata. Los niveles de antígeno prostático específico, un marcador de cáncer de próstata, permanece por debajo del rango normal, independientemente de la presencia de TRT.        Destacar sobre este último hecho como, a partir de un estudio llevado a cabo sobre personas que presentaban síndrome metabólico, se pudo demostrar la presencia de una asociación dependiente del sexo entre la testosterona y el síndrome metabólico: los niveles de testosterona en los hombres con el síndrome metabólico son más bajos, mientras que en las mujeres son más bajos, aunque no hay indicaciones de una asociación específica por sexo entre la globulina fijadora de hormonas sexuales y el síndrome metabólico. Se ha demostrado que el síndrome metabólico tiene un aprevalnecia más alta en pacientes con síndrome de Klinefelter que en la población general (42% frente al 10%).

1.2. Síndrome de Klinefelter y diabetes

   Gracias a diferentes estudios que se han realizado sobre la población, se ha podido informar sobre una relación existente entre la concentración de testosterona sérica y la sensibilidad a la insulina. Los niveles bajos de testosterona se relacionan en este caso con un aumento de la resistencia a la insulina. A su vez, el inicio de la resistencia a la insulina puede estar influenciado o acelerado por los niveles de testosterona. Los niveles bajos de testosterona, como ocurre en los pacientes que sufren el síndrome de Klinefelter, puede ser responsable de la diabetes (en este caso la diabetes de tipo 2). Además, como se ha mencionado anteriormente, el síndrome de Klinefelter puede estar relacionado con un aumento de hasta 5 veces en el síndrome metabólico. Después de un diagnóstico de diabetes, la aterosclerosis, los depósitos grasos sobre las arterias, sigue progresivamente y requiere la evaluación de la función endotelial. La adiposidad, sobre todo la grasa corporal troncal, es el predictor más fuerte del síndrome metabólico y la sensibilidad a la insulina en pacientes con el síndrome. Sin embargo, el impacto entre el hipogonadismo en la presencia del síndrome metabólico o sensibilidad a la insulina desaparece cuando los datos se controlaron para la grasa corporal troncal, por lo que indica que no existe una correlación dependiente única directa entre la testosterona y el síndrome metabólico. También hay que destacar que el hipogonadismo influye en la composición corporal al causar un aumento en la grasa corporal (especialmente intraabdominal) y la modificación subsiguiente de los carbohidratos y las grasas, lo que a su vez causa resistencia a la insulina.     

   Así pues, en estos estudios el principal objetivo era ver si existía un alta eficacia de la TRT en el metabolismo de la glucosa. Algunos estudios han informado que el tratamiento real para la testosterona baja mejora los factores de riesgo metabólicos y la resistencia a la insulina en algunos individuos, pero no todos los estudios han demostrado resultados positivos. Sin embargo, el síndrome de Klinefelter es una condición en la que la TRT no tiene efectos positivos sobre el metabolismo de la glucosa. 

   Otro estudio, esta vez realizado sobre  48 hombres que presentaban el síndrome de Klinefelter y 21 hombres que presentaban hipogonadismo hipogonadotrópico que fueron tratados con TRT durante 3 años, se vio que los pacientes que presentaban síndrome de Klinefelter eran más resistentes a la insulina, tenían un aumento de la grasa corporal y niveles bajos e HDL, además de mostrar una mayor prevalencia del síndrome metabólico que aquellos con hipogonadismo hipogonadotrópico tratados con TRT. Además, en comparación con otros tipos de hipogonadismo, no se ha demostrado que la TRT mejore el síndrome de metabólico o la diabetes en pacientes con SK, indicando una resistencia hormonal potencial compatible con las elevadas gonadotropinas que la acompañan, o que la testosterona no participa en el metabolismo de la glucosa del síndrome de Klinefelter. También habría que destacar que hay una gran cantidad de mecanismos más complejos, todavía no descubiertos, asociados con el metabolismo de la glucosa y el síndrome de Klinefelter.

   Se ha encontrado que el receptor de FSH (FSHR) se expresa en células óseas humanas y en adipocitos de la médula ósea. Así pues, y gracias a una serie de estudios llevados a cabo en ratones, han sugerido efectos extragonadales de las gonadotropinas en la glucosa, adipocitos y homeostasis ósea. Estos supuestos efectos podrían estar directa o indirectamente medidos por factores endocrinos liberados por células óseas o adipocitos. Los resultados del estudio demostraron que la FSH no estaba directamente relacionada con el metabolismo de la glucosa y los lípidos. No obstante, La FSH se asoció inversamente con sRANKL tanto en hombres infantiles como en hombres con síndrome de Klinefelter. Así pues, los hombres infantiles con FSH elevada tuvieron un sRANKL significativamente menor. sRANKL se asoció positivamente con el porcentaje de grasa, la insulina en ayunas y la glucosa. Los pacientes a los que se les pudo diagnosticar prediabetes tuvieron mayor sRANKL pero menor testosterona e inhibían B. Por lo tanto, se puede concluir a partir de estos estudios, que los pacientes con síndrome de Klinefelter y los hombres infantiles con prediabetes tienen niveles bajos tanto de Inhibina B como de testosterona, sin embargo, presentan un RANKL elevado en comparación con los hombres no prediabéticos a pesar de los niveles comparables de gonadotripinas en suero. A su vez, se pudo comprobar que la FSH tiene un efecto directo sobre la producción de RANKL en algunos tejidos. 

   En resumen, es posible que el síndrome de Klinefelter presente una posible relación con la diabetes, puesto que los pacientes eran más resistentes a la insulina, tenían un aumento de la grasa corporal y niveles bajos de HDL, además de presentar una prevalencia mayor que aquellos pacientes que no presentaban la enfermedad o que presentaban hipogonadismo hipogonadotrópico. Sin embargo, debido a la falta de información sobre el efecto que tiene la TRT en el metabolismo de la glucosa en los hombres que presentan el síndrome, son necesarios más estudios e investigaciones para determinar regímenes terapéuticos y programas de seguimiento sobre estos pacientes. 

1.3. Síndrome de Klinefelter y las enfermedades cardiovasculares

   Muchos estudios realizados sobre personas que presentan el síndrome de Klinefelter han podido demostrar la existencia de una posible relación con las enfermedades cardiovasculares, además de las alteraciones que se producen sobre el corazón. Ademas, se ha demostrado la existencia de anomalías en la electrocardiograma y en las pruebas de ejercicio cardiopulmonar. Además de las pautas actuales de TRT para el hipogonadismo, incluidas las evaluaciones de T, PSA y hematocrito, se debe realizar un seguimiento de los pacientes que presentan el síndrome de Klinefelter para detectar posibles comorbilidades relacionadas, especialmente para detectar posibles enfermedades cardiovasculares. 

   Debido a que las enfermedades cardiovasculares son las comorbilidades que más amenazan la vida, se ha propuesto que la evaluación inicial incluya la evaluación del riesgo para el síndrome metabólico y la enfermedad tromboembólica, así como la ecocardiografia. Entre los datos más relevantes de estos estudios fueron la prevalencia de propaso de la válvula mitral en 22 pacientes con síndrome de Klinefelter o que los pacientes con este síndrome tienen un mayor riesgo de eventos tromboembólicos. Una razón que puede explicar la existencia de eventos tromboembólicos sobre pacientes con síndrome de Klinefelter es que la viscosidad de la sangre es relativamente alta, haciendo que se pueda producir un tromboembolismo venoso. Otro dato relevante encontrado sobre pacientes con síndrome de Klinefelter es el riesgo de presentar embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, que es 5 a 20 veces superior al riesgo de pacientes sanos. Sin embargo, no se puede establecer definitivamente si la TRT aumenta o disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares, tampoco que la TRT esté relacionada con un mayor incidencia de eventos tromboembólicos venosos. Sí se ha podido establecer esta relación en pacientes hipogonadales generales; sin embargo, es necesario esperar para ver si existe una posible relación entre el síndrome de Klinefelter y las enfermedades cardiovasculares.

   En un estudio llevado a cabo sobre 221 pacientes con Síndrome de Klinefelter sometidos a una ecocardiografía Doppler y una investigación completa de la composición antropométrica y corporal, se midieron los niveles de diferentes parámetros como la testosterona total, estradiol, hormona sexual, globulina de unión, glucosa plasmática en ayunas, insulina, colesterol o triglicéridos. En este estudio se pudo demostrar como la EFT, es decir, el grosor de la grasa epicárdica, era mayor en pacientes con el síndrome de Klinefelter que en controles sanos no obesos, pero más bajos que en controles obesos. Cuando se dividió al grupo de los pacientes afectados por el síndrome según era hipogonadales y eugonadales, recibieron terapias de testosterona, se descubrió que la EFT fue mayor en los pacientes con hypogonadal que en el resto de los pacientes, además que mostraron unos niveles de TrBF, o grasa troncal, por encima al nivel del resto de los pacientes. La EFT en sujetos con síndrome de Klinefelter hipogonadales fue similar a la de los controles euganadales obesos. En resumen, en este estudio se pudo demostrar que la presencia del cromosoma X supernumerario parece ser uno de los determinantes más fuertes de EFT o grosor de la grasa subepicárdica y la TrBF, independientemente de los niveles de testosterona. 

1.4. Síndrome de Klinefelter y enfermedades óseas

   Los pacientes que presentan síndrome de Klinefelter también pueden tener una mayor prevalencia de trastornos óseos, en especial, una reducción de la densidad de la médula ósea. La testosterona regula el metabolismo óseo indirectamente mediante la aromatización de estrógenos y actúa directamente a través del receptor de andrógenos. La deficiencia de testosterona en el momento de la pubertad, que es lo que ocurre en el síndrome de Klinefelter, puede derivar en una osteoporosis masculina. Sin embargo, esta deficiencia de testosterona no es la única causa que puede provocar la deficiencia de masa ósea ya que, como se ha demostrado en varios estudios, también hay otra serie de factores que intervienen, como la deficiencia de vitamina D, la baja expresión de andrógenos, niveles bajos de INSL3 o repetición de citosina, adenina y guanina. Pese a que muchos estudios recomiendan el tratamiento con testosterona para pacientes que presentan esta patología, es posible que la aplicación de testosterona no sea suficiente para evitar que se produzca una osteoporosis, siendo necesaria la aplicación de otros agentes antifracturas, como el bifosfonato o teriparatida en hombres hipogonadales con alto riesgo de fractura que reciben terapia de testosterona. 

   Un estudio realizado con pacientes que presentaban esta enfermedad demostró que el 42,5% de los pacientes enfermos tenían una combinación de osteoporosis y osteopenia, que era 8 veces superior que la incidencia en hombres que no presentaban ninguna alteración cromosómica. La densidad de médula ósea reducida se debe a un aumento del recambio óseo y se acompaña de un mayor riesgo de fracturas óseas, especialmente se localizan en la región femoral. La disminución de la densidad de la médula ósea, que afecta a la morbilidad y la mortalidad, se ha asociado durante mucho tiempo con el síndrome de Klinefelter. 

   El mecanismo de disminución de la densidad de la médula ósea cambia con el envejecimiento normal, ya que el hipogonadismo que se produce durante las etapas pubertades críticas del desarrollo óseo que acompañan a una baja capacidad de ejercicio físico y fuerza muscular está presente en los pacientes con síndrome de Klinefelter. Pese a que se piensa que la TRT mejora la densidad de la médula ósea, se ha demostrado que la reposición de la vitamina D es superior a la TRT para mejorar la densidad de la médula ósea. Esto se debe a que los pacientes con síndrome de Klinefelter son mas propensos a los cambios que se producen en los niveles de vitamina D que los hombres normales. Es recomendable llevar a cabo evaluaciones semestrales de la densidad de la médula ósea y medir los niveles de vitamina D para evaluar el posible riesgo de presentan osteoporosis. 

   Un estudio clínico de especial relevancia para comprobar la relación que presentan estas dos patologías, Síndrome de Klinefelter y osteoporosis, sería un estudio llevado a cabo sobre un hombre de 36 años, a quién se le determinó unos niveles de masa ósea baja durante la evaluación de dolor de espalda bajo en 2014. No presentaba antecedentes de traumatismo o fracturas, y se había quejado de la ausencia de vello facial y pequeños genitales externos. El paciente fue el octavo hijo de un matrimonio no consanguíneo, nacido después de un parto vaginal normal sin complicaciones. El desarrollo y crecimiento físico que tenía comparado con los compañeros durante la infancia era prácticamente idéntico; sin embargo, a partir de los 12 años, empezó a superarlos a todos. No tenía erecciones en la madrugada y no tuvo ginecomastia. No tenía ninguna alteración neurológica o visual. Tenía proporciones de cuerpo eunuco, su índice de madurez sexual era Tanner en la etapa 2, no tenía vello facial y la longitud del pene y de los testiculos bilaterales era relativamente pequeños. Las investigaciones y estudios que se llevaron a cabo demostraron que el paciente presentaba un hipogonadismo hipergonadrópico y presentaba una alteración cariotípica (47XXY). 

1.5. Síndrome de Klinefelter y etiopatogenia de las disfunciones tiroideas

   La prevalencia y la etiopatología de las disfunciones tiroideas en el síndrome de Klinefelter aún no están claras. Así pues, en diferentes estudios se ha intentado demostrar o evaluar, el posible efecto que puede tener el papel patogénico del hipogonadismo en los trastornos de la tiroides descritos en pacientes con el síndrome de Klinefelter, estableciendo una diferencia entre los pacientes que presentan síndrome de Klinefelter y los que presentan hipogonadismo debido a otras causas (hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, hipogonadismo iatrogénico e hipogonadismo adquirido, etc). Por lo tanto, en estos estudios se evaluaron la función tiroidea en pacientes con síndrome de Klinefelter y en pacientes con hipogonadismo sin síndrome de Klinefelter. Así pues, el resultado principal de este estudio, fue la prevalencia de la enfermedades de la tiroides en pacientes con el síndrome y en aquellos que no tenían el síndrome. El criterio de exclusión fue el hipotiroidismo secundario. 

   Los resultados de este estudios fueron muy relevantes. FT4 fue significativamente menor en pacientes con la enfermedad frente a aquellos que no la presentaban. Ambos grupos de pacientes presentaron niveles similares de TSH y testosterona. Una patología específica, la HTA (tiroiditis de Hashimoto) se diagnosticó en el 7% de los pacientes que presentaban el síndrome. Cinco paciente con el síndrome desarrollaron hipotiroidismo. La relación FT3 y FT4 fue similar en ambos grupos. Destacar que los cambios de edad, muestra o tipo de enfermedad no alteraron los resultados. 

   Por lo tanto, a partir de este estudio se puede demostrar que no existe ningún vínculo etiopatológico entre el síndrome de Klinefelter o hipogonadismo con la producción alterada de FT4. 

Para más información sobre los datos y estudios mostrados:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6446686/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6452011/#rmb212261-bib-0074

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S8756328219300985?via%3Dihub

https://link.springer.com/article/10.1007/s40618-019-01037-2

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/and.13272

https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(19)30050-2/fulltext